一个44岁的男人，肥胖，喜欢吃巧克力和热狗，喜欢看动画片《诺布莱一家》。他是一个犹太人，读了不少书之后，却不信上帝了。他当过共产主义者，这倒应和了他的名字，马克思。
一个8岁的女孩，肥胖，她的父亲上班给茶包打标签，回家做飞鸟模型。母亲抽烟，酗酒，听板球比赛的广播，偶尔去超市借东西不准备还的。学校里的人全都嘲笑她额头上的褐色胎记。唯一和她亲近的人是一个被日本士兵的鳄鱼咬掉脚而自闭的轮椅邻居。
一个偶然的机会，这个女孩想问问美国的孩子是不是和澳大利亚的孩子一样也是从啤酒杯里生出来的。她随意地在邮局里找了一个美国人的地址。她给美国人写信，我是玛丽黛西丁克尔美国人回信，我是马克思杰瑞霍洛维茨写信，回信。回信，写信。二十年过去了。。
《玛丽和马克思》是一部黏土动画片，人物造型说不上好看，甚至有些笨拙，而旁白的声音，书信之中玛丽和马克思的声音，却非常动人。
马克思幼年的时候，父亲抛弃了母亲和他，没多久，母亲也开枪自杀了马克思在给玛丽的信中这样总结自己的人生：每个人的人生就是一条漫长的人行道，有的整洁，而有的像我一样，有裂缝、香蕉皮和烟头。你的人行道像我一样，但是没有我这么多裂缝。马克思的心是破碎的，灵魂是清醒的。玛丽的爷爷、父母也是非正常死亡的电影似乎有点儿轻描淡写，马克思的邻居艾维之死甚至有点儿喜剧色彩，然而这些并不妨碍尘世的真实与冷漠。。
玛丽成年之后，以马克思为例研究精神疾病，当她高兴地将学术成果寄给马克思的时候，马克思难以置信，愤怒地拽掉了打字机的M键。通信中断了。玛丽粉碎了所有的书她苦心经营的学术成果，放弃了比较健康的家庭生活，酗酒，颓废。爱她的丈夫离开了她。而这时的玛丽越来越像她的母亲，走近了自杀的边缘。。
电影结尾，1996年，28岁的玛丽背着一个婴儿从澳大利亚来到纽约马克思的寓所，满墙贴着玛丽二十年来的书信，还有她8岁的时候寄来的自画像。她说，我不会画耳朵，但我的牙齿画得很好。64岁的马克思在玛丽进门之前已经安然离世。他的胸前挂着识别人类表情的小本子这是他与现实世界沟通的最后努力。。
在此之前，马克思在给玛丽的和解信中这样写道：我原谅你是因为你并非完人，而我也是我们无法选择自己的缺点，它们也是我们的一部分，然而我们必须适应它们，况且我们能够选择自己的朋友，我很高兴选择了你我相信有朝一日我们的人生之路会相交，我们会分享同一罐炼乳。
看到这里，你会难受，你会流泪，但同时你知道你的难受是平静的，你的眼泪是平静的，你甚至有了一种释然的微喜。我们都是普通人，都是有着这样或者那样毛病的普通人，孤独得要命，绝望得要命，然而这世界上还是存在着温暖的，尽管这温暖时而那么近，时而又那么远。你当然明白真正的原因，电影在芸芸众生之中一眼选中了你，一把抓住了你，并用最重的铁锤敲碎了你的心。